治愈率75%的广谱抗癌药物真的是神药?

作者:赵言昌来源:蝌蚪五线谱发布时间:2018-12-06

确实有效,不过不是每个人都能用。

最近,医药界出了一个大新闻:美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种新型的抗癌药物,Vitrakvi(Larotrectinib)。有媒体报道称,这种新药不但广谱,可以治疗肺癌、甲状腺癌、胰腺癌等17种不同的癌症,而且高效,治愈率则达到75%。

治愈率75%的广谱抗癌药物真的是神药?

相关报道(图片来源:微信)

其实,医药界经常出现“爆炸性”新闻,滴血验癌啦、艾滋病疫苗啦,诸如此类。有些成为了病人救星,有些则渐渐淡出人们的视野再无下文,甚至出现“反转”,被斥为骗局。之所以命运不同,关键在于原理,即它是如何生效的,符不符合疾病规律。

在Vitrakvi的官方网站上,可以找到药物介绍,其中提到四个大写字母——“NTRK”。

治愈率75%的广谱抗癌药物真的是神药?

Vitrakvi的介绍(图片来源:vitrakvi-us.com)

在美国国立癌症研究所(NCI)的网站上,也检索到Vitrakvi的信息。注意看,上面反复出现三个字母——“Trk”。

治愈率75%的广谱抗癌药物真的是神药?

Vitrakvi的介绍(图片来源:NCI)

那么,NTRK是什么呢,Trk又是什么呢?

NTRK就是所谓的原癌基因之一,[1]每个人生下来就有。这种基因,一种有三种亚型,NTRK1、NTRK2、NTRK3,正常情况下,它们会编码正常的Trk蛋白,而正常的Trk蛋白主要分布在神经系统内,对神经系统的发育有着重要作用。

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NTRK1基因(图片来源:nih.gov)

打个比方的话,我们可以把神经细胞看成一座核电站,NTRK是操作核电站的员工,Trk是操作面板。按下一个按钮,便可以激活相应的控制电路,每一条电路,又会激活对应的设备、调控核电站的运作。也就是说,健康人体内,Trk扮演着控制核心的角色,通过激活特定的信号通路,调控细胞的增殖、分化、代谢、凋亡。

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Trk调控细胞示意图[2]

正因为Trk如此重要,所以正常情况下NTRK总是小心翼翼的,不该操作的时候不操作、不需要表达的时候不表达。

好莱坞电影里,常常有坏人收买公司员工的桥段。NTRK也可以被收买,收买的方式是与其他基因结合、发生变异。被收买的NTRK基因,会胡乱操作产生异常的Trk蛋白。

癌细胞有三个特点:第一,不受控制地增殖,第二,可以在人体内转移,第三,能够避开免疫系统的攻击。所以癌症很可怕,一个癌细胞很快会发展为一群癌细胞,而这一群癌细胞,很快会攻占全身各大组织。研究显示,异常的Trk不再局限于神经细胞内,它们出现在多种正常组织中,接着持续激活下游的信号通路,使细胞的增殖失控;当肿瘤增大到一定程度后,Trk又会雪中送炭,帮助肿瘤形成血管,更好地纂夺营养,甚至促进肿瘤向周围组织浸润,方便其进行转移。[3]

上个世纪八十年代便有学者发现某些癌症患者的NTRK存在异常,不过因为发生率不高,一直没有引起足够的重视。直到2007年,才掀起了一轮研究热潮。2012年,Bertrand等对变异的Trk蛋白进行检测,发现这些蛋白的结构高度相似——都有一个铰链状的区域;而这个铰链区域,正是Trk激活下游通路的关键。[4]

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Trk蛋白结构

于是,一个想法很自然地产生了:合成一种可以与铰链区域结合的小分子物质。正所谓“一个萝卜一个坑儿”,当患者服用小分子物质后,异常Trk的铰链区被小分子占领,便失去了激活下游通路的能力,癌症也就被阻断了。

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Trk靶向药物机理示意图

说完原理,关于Vitrakvi的很多困惑,也就解开了。

1,这种药物有效么?

有效。临床试验显示,Vitrakvi对多种癌症都有改善效果。

2,治愈率真的达到了75%?

不是。所谓“75%”,指的是总体有效率,它包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR)两种情况。

完全缓解和部分缓解如何判断呢?

2000年,美国国立癌症研究所、欧洲癌症研究和治疗组织共同提出了RECIST标准,测量试验前后的肿瘤大小,评估实验效果,效果分为完全缓解、部分缓解等数级。[7]换句话说,这套标准强调实验对肿瘤的改善情况。而临床上说的治愈率,一般指五年生存率,即相当长一段时间内,接受某一治疗方案的患者,有多少可以顺利存活。二者不是一个概念,不可等同。

3,每个人都可以用?

不是。如前所说,vitrakvi是Trk抑制剂,而异常Trk,来源于变异的NTRK基因。所以只有存在NTRK基因异常的肿瘤患者,才有可能受益。

会出现NTRK基因变异的癌症极多,但是,具体到某一种癌症,NTRK基因变异的几率,并不一致。有些癌症跟NTRK基因高度相关,有些则不那么明显。

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会出现NTRK基因变异的癌症[8]

以肺癌为例,按照vitrakvi官方网站上的说法,大约0.2%~3.3%的患者,存在NTRK基因变异的情况。

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各癌症中,NTRK基因变异的发生率(图片来源:vitrakvi-us.com)

总而言之,开头提到的17种癌症中,不管哪一种,只要患者存在NTRK基因融合,便可能有效;反之,则无效。

不幸的是,FDA虽然批准了vitrakvi,却还没有批准NTRK基因融合检测办法。

所以,vitrakvi是有效的,是人类抗癌历史上的一次重要胜利,它表明,深入研究癌症机理,一定可以找到有效的预防、治疗方案;但是在运用层面,还有着不少限制。

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参考文献

[1]查锡良, 药立波. 生物化学与分子生物学[M]. 人民卫生出版社, 2013.

[2]AMATU A, SARTORE-BIANCHI A, SIENA S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types[J]. ESMO Open, 2016, 1(2): e000023.

[3]王田;毛伟峰;吴燕华; Trk激酶与肿瘤发生的关系及其小分子抑制剂的研究进展[J]. 生命科学, 2017(06 vo 29): 589–599.

[4]BERTRAND T, KOTHE M, LIU J等. The Crystal Structures of TrkA and TrkB Suggest Key Regions for Achieving Selective Inhibition[J]. Journal of Molecular Biology, 2012, 423(3): 439–453.

[5]DRILON A, NAGASUBRAMANIAN R, BLAKE J F等. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion–Positive Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(9): 963–972.

[6]LASSEN U, ALBERT C M, KUMMAR S等. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach[J]. 2018: 18.

[7]董坚. 实体肿瘤靶向药物疗效评价标准的现状和展望[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2015, 22(4): 413–419.

[8]肖典;周辛波; Trk小分子激酶抑制剂研究进展[J]. 临床药物治疗杂志, 2017(12 vo 15): 78–79.

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