太狡猾!癌细胞竟会用免疫细胞蛋白伪装自己

来源:新浪科技发布时间:2019-04-30

研究员为T细胞免疫疗法的耐药和癌症的复发提供了新的洞见。

癌症免疫疗法是近年来抗癌领域的一大突破。在免疫疗法面前,许多原本无药可治的病患,竟能多年无癌,达到“功能性治愈”。但科学家们也早已意识到,免疫疗法绝非抗癌的万能药。有不少患者的病情得到初步控制后,最终依旧会出现癌症复发。而关于免疫疗法失效的机理,我们的认识还有很多不足。

太狡猾!癌细胞竟会用免疫细胞蛋白伪装自己

在顶尖学术期刊《细胞》最新上线的一批论文中,来自洛克菲勒大学的一支科研团队为我们带来了新的洞见——研究人员们找到了让癌细胞对T细胞免疫疗法产生耐受的“邪恶细胞”及关键蛋白,并阐明了背后的具体作用机制。这一发现有望克服这种免疫疗法的耐受性,减少癌症的复发。

“免疫疗法是癌症治疗的一大令人兴奋的进展,患者能够得到不可思议的最初缓解,”本研究的第一作者Yuxuan Miao博士说道:“但(癌症的)复发率令人失望。”

太狡猾!癌细胞竟会用免疫细胞蛋白伪装自己

本研究的第一作者Yuyuan Miao博士(图片来源:Yuyuan Miao博士ResearchGate个人主页)

为了探明癌症在T细胞免疫疗法治疗后依旧复发的原因,研究人员们首先构建了一个动物模型,并选择皮肤鳞状细胞癌作为研究对象。在他们看来,鳞状细胞癌是全球最为致命的第六大癌症,会影响皮肤、头颈、肺部等重要器官,因此研究的意义重大。而在小鼠中,随着HRAS驱动的突变,良性的乳头状瘤会逐渐恶化和扩散,有着明确的病程。最为关键的是,T细胞免疫疗法能对它们进行很好的初步治疗,而在病情得到控制的一段时间后,癌症也会出现复发。为了研究复发的机理,这个模型堪称完美。

如同他们所料,在注射入免疫T细胞后,小鼠模型的肿瘤体积出现了明显的缩小。随后,他们利用荧光激活细胞分选(FACS)方法,去除了肿瘤中不相干的细胞,寻找哪些细胞在T细胞免疫疗法的治疗下还能存活。

太狡猾!癌细胞竟会用免疫细胞蛋白伪装自己

筛选肿瘤中存活细胞,并对其进行分析的方法(图片来源:参考资料[1])

一系列分析后,他们找到了一类在治疗后还能存活的癌细胞,它们具有干细胞的特性,也因此被称为“肿瘤起始干细胞”(tumor-initiating stem cells)。“这些干细胞只占肿瘤质量的2%,但它们非常狡猾,” Yuxuan Miao博士评论道:“它们会让自己变得不起眼,避免免疫系统对它们进行清除。但最后,它们又会长成新的肿瘤。”

那么,有什么办法可以消灭这些干细胞,从源头消除癌症的复发呢?我们首先得理解这些干细胞逃脱T细胞免疫疗法的机制。结合过去的研究与进一步的发现,研究人员们指出,这些干细胞本身会对TGF-β做出反应,变得具有侵袭性。而在这些细胞恶化的过程中,研究人员们还意外地发现,它们表面上会出现CD80,这原本是应该出现在免疫细胞上的一类蛋白!当肿瘤起始干细胞表面的CD80与细胞毒性T细胞表面的CTLA-4结合后,就会弱化T细胞的活性,让T细胞免疫疗法无法杀伤这些干细胞,留下癌症复发的种子。

太狡猾!癌细胞竟会用免疫细胞蛋白伪装自己

本研究的图示(图片来源:参考资料[1])

顺着这一思路,研究人员们发现,通过抗体抑制CTLA-4,或是敲除CD80基因,都会让这些肿瘤起始干细胞变得脆弱,容易被T细胞免疫疗法所杀死,从而避免癌症的复发。类似的,如果抑制TGF-β对这些干细胞的激活,杜绝它们的恶化,也能达到同样的治疗效果。

论文最后,研究人员们指出他们的研究为T细胞免疫疗法的耐药和癌症的复发提供了新的洞见。这不仅带来了参与肿瘤免疫耐受的新蛋白成员,还找到了潜在的治疗方案。也许在未来,得到抗CTLA-4与抗TGF-β抗体协助的细胞疗法,能有效治疗鳞状细胞癌,而不用担心后续的复发。


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