当癌细胞没法自己制造脂肪时,会吃掉周围的脂质

作者:狗格格/编译来源:蝌蚪五线谱发布时间:2020-06-18

癌细胞通过从环境中摄入更多的脂肪分子来重新调整新陈代谢,以弥补自身脂肪生产进程的停滞。

了解癌症的下一步动作,可以减少它对治疗产生抵抗的可能性。多伦多大学一项新的研究调查了癌症如何通过适应自身的代谢,来抵制进行中的抗癌治疗。

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图自National Institutes of Healthy Public LIbrary

“几项临床试验都失败了,因为新陈代谢是癌细胞获得耐药性的一个适应过程,”Donnelly细胞和生物分子研究中心的分子遗传学教授说道,“如果能知道癌细胞如何适应治疗产生的扰动,也许我们能更有针对性地避免治疗中遇到的阻力。”

这项研究已发表于《自然代谢》杂志,它是第一个研究癌症细胞在关键营养物质(如脂肪分子或脂质这些构成了细胞外膜的营养物质)短缺时发生的适应性变化。

研究发现,当癌细胞无法自己制造脂质时,就会从环境中摄取,以确保能稳定供应这些基础元素。除了其它一些作用,脂质还充当着细胞间通讯的燃料和化学信号。

新陈代谢的转变对于那些试图通过减少脂质储备来对抗癌症的制药商来说是个坏消息,尤其是抑制脂肪酸合成酶FASN的药物与早期的脂质合成过程有关。脂肪酸是较大脂质分子的前体,由于FASN水平升高,许多癌症中都会发现脂肪酸的大量增加,这也与患者预后不良、康复慢有关。

研究还表明,FASN抑制剂的有效期可能很短,因为癌症能自己找到另一种获取脂质的方法。

“许多癌症中,FASN增加,脂肪酸合成是最有希望的一个代谢途径的靶点,”Moffat实验室的Keith Lawson表示,“鉴于代谢过程有很高的可塑性,我们想确定、预测癌细胞抵抗脂质合成抑制过程的有可能的方式。”

为了阻止脂肪酸合成,研究人员采用了一种人类细胞系,从中去除FASN编码基因。利用基因编辑工具CRISPR,他们从这些细胞中删除了大约18000个人类基因,以找到那些能够弥补脂质生产停滞的基因。这种功能关系也被称为“遗传相互作用”。

明尼苏达双城迈尔斯实验室与Maximilian Billmann合作完成了数据分析,揭示了当细胞缺乏脂肪时,有数百种基因变得必不可少。它们的蛋白质产物聚集成代谢途径,癌细胞再通过这些途径从周围的环境中摄入膳食胆固醇及其它脂质。

自半个世纪前被发现以来,细胞对胆固醇的摄取成了教科书上的知识,并获得了诺贝尔奖,该机制激励了他汀类等药物的研发。但新研究发现,该过程的一个组成部分被忽略了。

编码的基因名为C12orf49,以它在12号染色体上的位置命名。研究人员将LUR1基因重新命名为脂质摄取调节因子1,它有助于打开一组直接参与脂质输入的基因。

“这对我们来说是一个很大的惊喜,这确实突出了基因相互作用方法的力量,使我们能够以完全公正的方式确定一个新的脂质摄取参与过程。”

一个惊人的巧合是,在纽约和阿姆斯特丹独立工作的两个研究团队也将C12orf49与脂质代谢联系了起来,为该基因在这一过程中的作用提供了进一步的支持。纽约的研究小组在Moffat及其同事的同一期杂志上发表了他们的发现。

抑制LUR1和FASN可以令癌症治疗更有效。研究人员普遍认为这种联合疗法不易产生耐药性,因为癌细胞必须同时克服两个障碍,即阻止脂质的产生和导入,而这种同时克服两种障碍的可能性很低。


蝌蚪五线谱编译自scitechdaily,译者狗格格,转载须授权

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