治疗阿尔茨海默病,要多早开始?

来源:环球科学发布时间:2020-11-19

新研究中,德国图宾根大学和神经退行性疾病中心的科学家们重新定义了“AD早期”。	


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图片来源:123RF


阿尔茨海默病(AD)会造成记忆力下降、认知衰退等问题,而早在临床症状出现的几年、甚至几十年前,患者的大脑中就已经悄悄发生一连串的病理性变化,包括大量β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积。科学家们把还没有出现认知障碍、但已经有病理性蛋白沉积的阶段定义为AD疾病的早期。


而在《自然》子刊Nature Neuroscience上发表的一项新研究中,德国图宾根大学(Universität Tübingen)和神经退行性疾病中心(DZNE)的科学家们重新定义了“AD早期”。他们通过动物实验表明,在更早的阶段——出现沉积迹象之前,Aβ聚集的连锁反应已经开始,在刚形成少量聚集体(seeds)时进行干预,对于阻止AD发病至关重要。


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关于AD的病因,一种主流观点认为,病理性β淀粉样蛋白不断积累是导致疾病的元凶。诸多医药公司也开发了多种靶向这些蛋白沉积的药物。然而,这些药物在临床试验中大多未能有效地帮助患者延缓病情进展。


论文作者指出,在AD发展过程中,蛋白沉积的形成已经是Aβ聚集相对较晚的阶段,在形成可见的沉积之前,少量的致病性Aβ开始聚集,就像聚集的“种子”,触发更多病理性蛋白滚雪球般越聚越多,而我们对这个早期过程了解得还很少。各种靶向Aβ的抗体,作用方式不尽相同,它们是否能够识别并消除Aβ形成的聚集“种子”?这一点可能是干预AD的关键。


在这项研究中,研究人员在转基因小鼠上对6种抗体进行了测试。由于表达Aβ前体蛋白,这些小鼠在大约9个月时,脑中开始出现可见的淀粉样蛋白沉积。研究人员在它们6个月大时,也就是蛋白沉积出现之前,连续5天向小鼠注射了抗体。


时隔6个月后,检查结果显示,在多种靶向Aβ的抗体中,aducanumab单抗能最有效地起作用,导致小鼠脑中的蛋白沉积量显著减少,仅为未治疗组的一半!


由于目前还没有手段直接“看到”Aβ少量聚集时的样子,为了了解aducanumab单抗对Aβ少量聚集体所起的作用,研究人员设计了一组实验,间接检测这些聚集“种子”触发蛋白进一步沉积的能力。研究表明,接受aducanumab注射后,小鼠脑中Aβ聚集种子进一步沉积的发生可以减少近90%。


在注射aducanumab后,小鼠脑中的Aβ“种子”减少,因此后期触发的蛋白聚集要明显少于对照组

在注射aducanumab后,小鼠脑中的Aβ“种子”减少,因此后期触发的蛋白聚集要明显少于对照组


“这种短期抗体治疗显然消除了聚集的‘种子’,而新‘种子’的产生需要相当长的时间,因此在治疗后的几周和几个月内形成的蛋白沉积少得多。” 负责这项研究的Mathias Jucker教授说道。


尽管目前只是在小鼠实验中获得的结果,研究人员指出,如果人类中确定有同样的情况,那么想要治疗阿尔茨海默病,应该及早开始,针对这一早期过程进行预防。


此外,研究人员分析了不同抗体分别与何种形式的Aβ相结合,发现aducanumab单抗可以高度选择性地结合较大的Aβ寡聚体,而非识别单体或低聚体,认为这或许可以解释为什么只有它在这几种抗体中起效。 


基于这些发现,“我们需要加倍关注AD的早期阶段,并为其寻找生物标志物。”Jucker教授补充说,“我们还需要更多的抗体来识别不同类型的少量聚集体,并帮助我们了解它们如何触发连锁的聚集反应,以及如何将它们应用于治疗。”

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